期刊»临床药理学进展与应用»卷13

帕西奥利肽LAR在胰岛素分泌不当患者中的成功控制低血糖

作者罗兰德一,Buillet B.乐可利P,Simoneau我小JM,路边B

收到了2020年8月28日

发表2020年11月26日

发表2021年2月5日第2021:13页33-37页

迪伊https://doi.org/10.2147/CPAA.S278978

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审查者单一匿名同行评审

同行审查的评论3.

批准出版的编辑:亚瑟弗兰克教授

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亚莉克希亚罗兰德,1本杰明Bouillet,1,2宝琳乐可利,1伊莎贝尔Simoneau,2jean - michel珀蒂,1,2BrunoVergès.1,2

1内分泌糖尿病患者和代谢障碍部,第戎大学医院,法国第戎;2法国国家卫生和医学研究机构,脂肪-营养-癌症1231,勃艮第大学,第戎,21000,法国

通信:Alexia Rouland
内分泌糖尿病患者和代谢障碍部门,第14家Dijon大学医院,14 rue Paul Gaffarel,Dijon,21000,法国
电子邮件[电子邮件受保护]

介绍:胰岛素分泌不当可能是由多种疾病引起的。Nesidioblastosis以胰腺β细胞弥漫性增生为特征,引起器质性低血糖。本病患者影像学上未见胰腺病变。二氮嗪被用作一线治疗,但由于其副作用,耐受性差,治疗失败是可能的。生长抑素类似物的疗效有限,因为它们与生长抑素(SST)受体的亲和力较差。帕西奥利肽是一种生长抑素类似物,对SST受体特别是SST5具有更高的亲和力,因此它可以更有效地治疗成nesidiosis相关的低血糖。
观察:一名56岁的糖尿病妇女有低血糖症状,持续治疗后停药。空腹测试确认为有机低血糖,为34mg/dL,血浆胰岛素水平高于5 mU/L阈值6mUI/L, c肽水平高于0.6阈值1.9 ng/mL,胰岛素/ c肽比低于1阈值0.066。ct及内镜超声均未见病变。生长抑素受体显像也为阴性。二氮唑和奥曲肽未能改善低血糖发作的复发。parireotide LAR组低血糖消失,血糖升高。西格列汀控制高血糖。患者目前已接受帕西奥利肽LAR治疗两年,直到现在没有再出现低血糖发作。
讨论:我们提出了第一个病例的nesidioblastosis治疗与帕西奥利肽LAR,与成功。诊断为nesidiobastosis和diazoxide resistance低血糖的患者,或在其他治疗中遇到困难的患者,可以使用parireotide LAR联合血糖监测,特别是如果他们是糖尿病患者。

关键词:无细胞增生症,低血糖,帕西奥利肽LAR,重氮

介绍

高胰岛素血症有几个原因。Nesidioblastosis是一种罕见的成人低血糖的原因,其特征是胰腺β细胞的弥漫性增生。1临床标志与胰岛素瘤类似,含有低血糖,特别是在禁食期间。可以进行72小时的禁食测试以确认低血糖的存在,胰岛素不足和C-肽分泌。与胰岛素瘤相反,没有发现胰腺病变以内窥镜超声或其他成像技术。乳腺癌患者后,尤其是在Roux-en-Y胃旁路后,可能是由于术后GLP-1分泌的增加,这可以促进胰腺β细胞增生。2

胰岛素分泌不当的治疗并不总是简单的。它首先以饮食措施和重氮化合物处理为基础。然而,重氮嗪可能有较差的支持副作用,并在某些情况下发生治疗失败。生长抑素类似物(奥曲肽,lanreotide)可作为二线治疗,即使它们的疗效因其与生长抑素(SST)受体亲和力差而受到限制。帕西奥肽是一种生长抑素类似物,对SST受体特别是SST5具有更高的亲和力,主要用于治疗库欣病和肢端肥大症。通过降低胰岛素分泌,帕西奥肽也经常导致糖尿病的出现或加重。3.

长效释放Pasireotide,Pasireotide Lar,已在两种恶性胰岛素瘤的情况下成功使用。4,5我们报告,首次,一个患者的孤立性nesidioblastosis谁是成功地与帕西奥利肽LAR治疗。

病例报告

1例56岁女性,2年2型糖尿病病史,接受格列齐特30 mg/d治疗,糖化血红蛋白水平为6%,最近频繁发生低血糖发作。这导致了西格列汀取代格列齐特。然而,在接下来的4个月里,低血糖发作持续,并且频率增加,因此西格列汀停用。当时糖化血红蛋白为5.7% (39mmol/mol)。在接下来的六个月里,她继续有非常频繁的低血糖发作,可能发生在一天中的任何时间,她的总体重增加了20公斤。为了检测可能的器质性低血糖原因,进行了72小时禁食试验。结果显示,在34 mg/dl (1.88mmol/L)低血糖时,血浆胰岛素水平高于3 mU/L阈值6mUI/L, c肽水平高于0.6阈值1.9 ng/mL,胰岛素/ c肽比低于1阈值0.066,均为有机胰腺低血糖的指标。6,7血浆胰岛素原水平为3.72 ~ 4.5 pmol/L(正常范围为1.28 ~ 3.84)。没有出现肝肾衰竭。皮质醇19µg/dL。低血糖期间血液中未检出磺脲类药物。抗胰岛素抗体为3%(<8)。经有经验的胃肠病学家进行腹部CT扫描或几次内镜超声检查均未发现胰腺病变。生长抑素受体显像(octrescan®)也是负面的。因此,胰岛素瘤被排除在外。

在获得100mg / d的初始剂量的初始剂量下,在患者同意后,在患者的同意后,在初始剂量为100mg / d的初始剂量中开始治疗。由于低血糖发作持续存在,因此将剂量升高至800mg / d,然后在900mg / d,90毫克/平方米。尽管具有二氮杂氧化物的高剂量治疗,但患者经历了血浆胰岛素水平升高的低血糖症的频繁发作。例如,在42mg / L(2.33mmol / L)的低血糖发作期间,血浆胰岛素水平在4.4ng / ml处为17mui / l,C-肽,并在10.87pmol / L的促胰岛素。另一个内窥镜超声波没有发现任何胰腺病变。

由于持续的低血糖发作,护理团队决定启动另一种治疗,除了重氮嗪。长效奥曲肽初始剂量为每4周20 mg, 6个月后上升为每4周30 mg。奥曲肽首次升高5个月后,患者仍经历频繁的低血糖发作和血浆胰岛素水平升高。例如,在52 mg/dl (2.88 mmol/L)的低血糖事件中,患者血浆胰岛素水平为12mUI/L, c肽为2.8ng/mL。因此,奥曲肽被parireotide LAR取代,剂量为40mg每4周,并继续使用重氮嗪(图1)。很快,低血糖事件消失,血糖升高,因此二氮卓降低到600毫克/天,然后7个月后停用。当时,由于空腹血糖275 - 350 mg/dL (15.30 - 19.42 mmol/L), HbA1c水平升高8.8% (73mmol/mol),中断帕西奥利肽LAR治疗,改用西格列汀抗糖尿病治疗。患者因复发性低血糖发作2个月后入院。parireotide LAR再次引入,每4周20 mg,西格列汀治疗维持。再次使用帕西奥利肽LAR后不久,低血糖发作消失。12个月后,由于糖化血红蛋白为7.5% (58mmol/mol),帕西奥利肽LAR剂量降至每6周10 mg (图1)。该患者目前已接受帕西奥利肽LAR治疗2年,无复发低血糖发作,西格列汀控制良好。我们最近使用连续血糖监测记录来了解患者是否有无症状的低血糖(图2)。记录上没有发现过低血糖。

图1随着时间的推移,低血糖的治疗和复发。

图2parireotide LAR治疗期间血糖。

讨论

我们在这里展示了用二氮氧化物和奥曲霉病失败后用Pasireotide大胰岛素中成功治疗的第一种含有高胰岛素的病例。在该患者中,Pasireoteide Lar治疗完全解决了患者的低血糖发作,因为2年前在引入治疗后没有发生血糖发作。

parireotide是一种生长抑素类似物,对SST 1、2、3和5受体具有很强的亲和力。其对sst5受体的亲和力是奥曲肽的39倍。生长抑素受体亚型5 (SST5)在胰腺β细胞(87%)中的表达高于胰β细胞(44%),而生长抑素受体亚型2 (SST2)在胰β细胞(89%)中的表达高于胰β细胞(44%)。8,9因为pasireotide结合SST2和SST5受体,对SST5的亲和力最高,它诱导胰岛素分泌比胰高血糖素分泌更明显的下降。3.parireotide对SST5的高亲和力可能部分解释了为什么parireotide比奥曲肽更能增加大鼠和人的血糖。10,11此外,帕西奥肽诱导的胰岛素分泌减少也与肠促胰岛素(GLP-1, GIP)分泌显著减少有关。3.,10研究表明,在健康对照受试者中,帕西奥利肽7天的治疗诱导了几乎完全抑制GLP-1和GIP的分泌。3.因为帕西奥利肽减少胰岛素分泌,它经常诱发糖尿病。10,12,13研究表明,既往有糖代谢紊乱的患者服用帕西奥利肽后发生糖尿病的风险更大。10,13由于我们的患者已知2型糖尿病,这可以解释我们的患者在开始帕西奥利肽治疗后血糖水平的快速上升。

由于Pasireotide降低了GLP-1和GIP的分泌,因此使用早期DPP4抑制剂对患者治疗高血糖血症管理的专家建议,其使用早期DPP4抑制剂而不是GLP1激动剂治疗Pasireote诱导的糖尿病。14,15事实上,已经发现DPP4抑制剂和GLP1类似物可以有效地控制帕西奥肽治疗后的高血糖。10这也是我们观察到的糖尿病患者对西格列汀治疗反应良好的情况。

parireotide LAR是parireotide的长效释放制剂,易于使用,每月只需注射一次。它被用来治疗一些慢性疾病,如肢端肥大症或库欣病。parireotide LAR已成功应用于2例恶性胰岛素瘤。4,51例,二氮唑和奥曲肽LAR不能控制低血糖,但帕西奥利肽LAR治疗导致低血糖事件近解决。4另一例,恶性胰岛素瘤患者在依维莫司和lanreotide治疗期间经常发生低血糖事件,但这些事件在parireotide LAR治疗后几乎完全解决。5在远端胰腺切除术后,短作用肺炎术两次,能够在与神经内分泌胰腺腺瘤相关的患者中显着减少低血糖事件。16然而,这个病例与我们的病例有些不同,因为我们的患者分离出了无胰腺腺瘤的nesidioblastosis,而且我们首次使用了长效释放剂pasireotide LAR。

我们的观察结果表明,Pasireotide Lar是Nesidioblastosis患者患者的低血糖事件的有效治疗。此外,每月政府促进其长期使用。然而,由于其对胰岛素分泌的快速影响,应在治疗后的第一周监测血糖,以检测高血糖症,更具体地,患有预先存在的2型糖尿病患者。

道德和同意

该病例报告不需要机构批准才能发表。该患者给予我们她的知情书面同意发表该病例报告。

承认

我们感谢苏珊娜·兰金(第戎大学医院)的英文修改。

披露

Alexia Rouland在提交的工作之外向Novo Nordisk,Lilly,Vitalaire,Servier和Novartis报告非财政支持。Pauline Legris在Alfasigma法国和AMGEN SAS的提交工作之外报告非财务支持;从Astrazeneca,Bayer Healthcare SAS,Boehringer Ingelheim法国,Edsenius Kabi法国,Ipsen Pharma,Lilly France SAS,MSD法国,诺特斯科,Otsuka制药法国SAS,PFizer Sas,Roche糖尿病护理法国,Sanofi Aventis法国,瑞典孤儿Biovitrum,Vitalair和Zoll Medical France,在提交的工作之外。作者报告了这项工作的其他潜在的利益冲突。

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